The 2021 Nobel Prize in Medicine was awarded to the discoverers of temperature and touch receptors in the skin

David Julius and Erdem Patapotian (born in Beirut, Lebanon) discovered the receptors TRPV1, TRPM8 made it possible to understand how heat, cold and mechanical force can initiate nerve impulses that allow us to sense and adapt to the world around us And there is also an Israeli point

פרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה לשנת 2021 הוענק במשותף ובחלקים שווים לדיויד ג'וליוס (David Julius) וארדם פאטאפוטיאן (Ardem Patapoutian) על תגליותיהם של קולטנים ותעלות יוניות לטמפרטורה ומגע.

ארדם פאטאפוטיאן (Ardem Patapoutian) נולד בשנת 1967 בביירות, לבנון. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1996 מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, בפסדינה, ארה"ב. הוא הפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו. החל משנת 2000 הוא משמש כפרופסור במכון המחקר סקריפס, לה-הויה, קליפורניה.

The discoveries of TRPV1, TRPM8 receptors by this year's laureates allowed us to understand how heat, cold and mechanical force can initiate neural impulses that allow us to sense and adapt to the world around us.

The Israeli point

The Israeli point regarding this particular Nobel Prize is found in the name of the receptors TRPV1, TRPM8 which belong to the family of cation (calcium) channels. Transient receptor potential channel which is called by the same name established by an Israeli scientist Prof. Baruch Minka from the School of Medicine of the Hebrew University who discovered the first of them as being involved in the light receptors in the eyes of Drosophila. (Thanks to Ofer Markman).

היכולת שלנו לחוש בחום, בקור ובמגע חיונית להישרדותינו ותומכת ביחסי הגומלין שלנו עם העולם הסובב אותנו. בחיי היומיום שלנו אנו מתייחסים לתחושות אלו כמובנות מאליהן, אולם האם חשבתם אי פעם כיצד הדחפים העצביים שלנו גורמים לתפיסת ההטמפרטורה ולחץ שאנו חווים? מענה לשאלה זו סופקה על ידי חתני פרס הנובל לשנה זו. דיויד ג'וליוס השתמש בחומר קפסאיצין (capsaicin, תרכובת אורגנית שומנית האחראית לחריפות של פלפלת הצ'ילי ומינים אחרים של פלפלת) על מנת לזהות גורם חישה בקצות העצבים של העור בתגובה לחום. ארדם פאטאפוטיאן השתמש בתאים רגישים ללחץ על מנת לזהות משפחה חדשה של גורמי חישה המגיבים לגירוי מכאני בעור ובאיברים פנימיים. תגליות פורצות דרך אלו השיקו פעילויות מחקר נרחבות שהובילו לגאות מהירה בתובנות שיש לעולם המדע באשר לאופן שבו מערכת העצבים שלנו מגיבה לחום, לקור ולכוח מכאני. חתני הפרס זיהו חוליות שרשרת אבודות חיוניות במסגרת ההבנה שלנו של יחסי הגומלין המורכבים בין התחושות שלנו לבין הסביבה שלנו.  

How do we experience the world?

One of the great mysteries facing humanity is the question of how we perceive our environment. The mechanisms underlying our senses have intrigued humanity for thousands of years, for example, how light is detected by our eyes, how sound waves affect our inner ear, and how various chemical compounds react with receptors in our nose and mouth, thereby affecting the smell and taste we perceive . We also have other methods by which we experience the world around us. Imagine you are walking barefoot on a lawn on a hot summer day. You can feel the heat of the sun, the gusts of wind, and the thorns of the grass under your feet. This sensing of temperature, touch and movement is essential for our adaptation to the ever-changing environment.   

In the seventeenth century, the philosopher René Descartes imagined wires connecting different parts of the skin to the brain. In this way, a foot touching the flame will send a mechanical signal to the brain (Figure 1). Later discoveries revealed that there are dedicated sensory neurons that perceive the changes occurring in our environment. Joseph Erlanger and Herbert Spencer Gesser won the 1944 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their discovery of different types of sensory nerve fibers that respond to a defined stimulus, for example, in response to painful and non-painful touch. Since then, it has been demonstrated that nerve cells are specially designated cells for detecting and transmitting different stimuli, which allow us to perceive and understand the subtleties of our environment; For example, our ability to feel changes in the texture of surfaces with our fingers, or our ability to distinguish both pleasant and painful heat.

לפני התגליות של דיויד ג'וליוס וארדם פאטאפוטיאן, ההבנה שלנו באשר לאופן שבו מערכת העצבים שלנו חשה ומפרשת את הגירויים מהסביבה שלנו כללה שאלה בסיסית בלתי פתורה: כיצד גירויים של טמפרטורה וכוח מכאני מומרים לדחפים חשמליים במערכת העצבים?

Science is heating up!

בשלהי שנות התשעים של המאה הקודמת, דיויד ג'וליוס מאוניברסיטת קליפורניה, סן-פרנסיסקו בארה"ב, זיהה את האפשרות להתקדמות רצינית בתחום זה על ידי בדיקת האופן שבו התרכובת קפסאיצין (capsaicin), הנמצאת בפלפל צ'ילי, גורמת לתחושת החריפות שאנו חשים. בשלב זה כבר היה ידוע כי התרכובת קפסאיצין משפעלת תאי עצב הגורמים לתחושת כאב, אולם האופן הכימי המדויק שבו תהליך זה מתרחש עדיין לא נחשף במלואו. ג'וליוס וצוות החוקרים במעבדתו יצרו ספריה של מיליוני מקטעי דנ"א התואמים לגנים הבאים לידי ביטוי בנוירוני חישה האחראים לגרימת כאב, חום ומגע. ג'וליוס ועמיתיו שיערו כי הספריה תכלול בתוכה מקטע דנ"א המקודד את החלבון המסוגל להגיב עם הקפסאיצין. הם ביטאו גנים מוגדרים מספריה זו בתוך תאי תרבית שבאופן רגיל אינם מגיבים לתרכובת. לאחר מחקר קדחתני, אותר גן יחיד המגיב עם קפסאיצין (איור 2). סוף כל סוף, נמצא הגן החש in capsaicin. ניסויים נוספים חשפו כי הגן שאותר מקודד חלבון של תעלת יונים חדישה שנקראת TRPV1. כאשר ג'וליוס חקר את יכולתו של החלבון להגיב לחום, הוא הבין שהוא גילה את הקולטן לחישת חום המשפועל בטמפרטורות הנתפסות ככאב (איור 2).   

התגלית של תעלת יונים זו היוותה פריצת דרך רצינית שהובילה לזיהוי קולטנים נוספים האחרים לחישת טמפרטורה. ללא קשר ביניהם, הן דיויד ג'וליוס והן ארדם פאטאפוטיאן השתמשו בחומר הכימי מנתול (menthol) על מנת לזהות את TRPM8, קולטן שהודגם כמשפועל על ידי קור. תעלות יונים נוספות הדומות לקודמות (TRPV1, TRPM8) זוהו ונמצאו כמשפועלות על ידי טווח טמפרטורות שונות. מעבדות רבות מפעילות תוכניות מחקר נמרצות על מנת לחקור את התפקידים של תעלות אלו בחישת חום על ידי שימוש בעכברים שהונדסו גנטית ונעדרים את הגנים החדשים הללו. התגלית של דיויד ג'וליוס באשר ל- TRPV1 הייתה פריצת הדרך שאפשרה לנו להבין כיצד שינויים בטמפרטורה יכולים להשרות אותות חשמליים במערכת העצבים.   

      

Research under pressure!

While the mechanisms for temperature sensing have been uncovered, the mechanism by which mechanical stimulation is converted into the senses of touch and pressure still remains a mystery. Researchers previously found mechanosensory factors in bacteria, but the mechanisms underlying contact in vertebrates still remain unknown. Erdem Patapotian wanted to identify the elusive receptors activated by mechanical stimulation. The researchers first identified a cell line that emitted a measurable electrical signal when a micropipette touched defined cells. The researchers hypothesized that the receptor operated by mechanical force is of the ion channel type, and in the next step they identified seventy-two genes encoding suitable receptors. These genes were inactivated one after the other in order to identify the only gene responsible for sensitivity to mechanical force in the tested cells. After extremely intensive research work, Patapotian and his colleagues were able to identify a single gene whose inactivation prevented the emission of the electrical signal in contact with the micropipette. As part of these experiments, a new and completely unknown ion channel was identified which is responsible for mechanical sensing, and which was given the name Piezo1, after the Greek word for pressure. Subsequently, a similar ion channel was identified and named Piezo2. Sensory neurons were found to express high levels of Piezo2, and further studies showed that these ion channels are directly activated by a response to pressure exerted on cell membranes (Figure 3).

Patapotian's breakthrough led to many papers by him and other researchers, demonstrating that the Piezo2 ion channel is essential for touch whispering. Moreover, the researchers showed that Piezo2 plays a major role in the very important sense of the body's position and movement, which is known as proprioception In further studies, these channels were revealed to be responsible for the regulation of other important physiological processes, including blood pressure, breathing and bladder control. 

Everything makes sense!

The groundbreaking discoveries of TRPV1, TRPM8 and Piezo ion channels revealed by this year's Nobel laureates allowed us to understand how heat, cold and mechanical force can initiate the same nerve impulses that allow us to perceive and adapt to the world around us. These channels are essential for our ability to understand the concept of heat and feel physical contact, that is, the ability to feel the position and movement of our body parts. These channels also contribute to many other physiological functions that depend on temperature sensing or mechanical stimulation. The insights obtained from this research can be used by us to develop treatments for a wide variety of diseases, including chronic pain (Figure 4).

דיויד ג'וליוס (David Julius) נולד בשנת 1955 בניו-יורק, ארה"ב. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1984 מאוניברסיט קליפורניה, ברקלי, והפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קולומביה בניו-יורק. בשנת 1989 גויס פרופסור ג'וליוס לאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.  

ארדם פאטאפוטיאן (Ardem Patapoutian) נולד בשנת 1967 בביירות, לבנון. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1996 מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, בפסדינה, ארה"ב. הוא הפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו. החל משנת 2000 הוא משמש כפרופסור במכון המחקר סקריפס, לה-הויה, קליפורניה.

Key publications

Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.

Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.

Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313

McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58

Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715

Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60

Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125

דיויד ג'וליוס (David Julius) נולד בשנת 1955 בניו-יורק, ארה"ב. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1984 מאוניברסיט קליפורניה, ברקלי, והפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קולומביה בניו-יורק. בשנת 1989 גויס פרופסור ג'וליוס לאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.   

For information on the Nobel Prize website