Death on the bypass

Weizmann Institute of Science scientists have uncovered an unusual mechanism of cell death. The findings may lead to new treatments for various diseases

A lightning strike or a coconut falling from the tree - it is impossible to prepare in advance for unusual death scenarios. In our body cells, on the other hand, even unexpected death scenarios were not left to chance. It appears fromNew research של מדעני מכון ויצמן למדע אשר חשפו לראשונה בעוברי זבובים מנגנון מולקולרי של מסלול מוות תאי חריג המכונה "פארתנטוס" (parthanatos).

The common pathway of programmed cell death is apoptosis, but apart from it there are other death pathways. Understanding these pathways may allow new treatments for many diseases. For example, chemotherapy or radiation treatments are designed to kill cancer cells through apoptosis, but most cancer cells are less sensitive to this pathway and therefore a bypass death pathway is required. In Parkinson's disease, on the other hand, it is desirable to block the alternative death pathway of the parenthetus type, since recent studies suggest that this is how the nerve cells die in this disease. Parthentus - whose name is derived from Thantus, the personification of death in Greek mythology - is also involved in stroke, heart disease and diabetes.

פרופ' אלי ארמה וד"ר למא טראירה-אבראהים. פענחו את סיבת המוות

מדענים זיהו עד כה בתרביות תאים במעבדה כתריסר מסלולי מוות תאי שונים, אך קשה לדעת אילו מהם מתרחשים בפועל גם ביצורים חיים וכיצד. פרופ' Eli Arma The Department of Molecular Genetics and members of his group set out to complete the missing knowledge by observing fruit fly embryos. About a third of the early germ cells in these embryos - the cells from which the sperm and egg cells in the adult fly will be formed - die during their migration in the developing embryo. previous researches It was shown that they do not die as a result of apoptosis, but the cause of death has remained a mystery for two decades.

In living things, cell death is a matter of life and death. That's why our cells have a rich repertoire of ways to kill themselves - where each way suits different needs

כדי לבדוק אם מדובר באחד ממסלולי המוות החלופיים, אישש תחילה צוות המחקר, בהובלת החוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר Lama Traira-Abrahim, because the germ cells do not die through apoptosis. The researchers showed that even when all seven enzymes identified with apoptosis and called caspases were blocked, there was no change in the death rate of the germ cells. On the other hand, the genes found to be involved in the process pointed an accusing finger towards another death pathway - paranthos, which so far has only been documented in cell cultures or in mouse models for diseases such as ischemic stroke.

In living germ cells of the fruit fly embryo (top row), the enzyme DNase II (green) is inside the lysosomes (red). In the dead cells by parathantus (bottom row), the enzyme (green; indicated by white arrow) spills out of the lysosome and enters the nucleus

כדי לאשר שאכן מדובר בפארתנטוס, ערכו ד"ר טראירה-אבראהים ועמיתיה ניסויים בזבובים מהונדסים. הם השתמשו בנוגדנים כדי לאתר היכן נמצאים החלבונים שיוצרו על-ידי הגנים המזוהים עם פארתנטוס, חסמו חלק מהאותות המולקולריים וערכו מבדקים נוספים אשר אישרו כי סיבת המוות היא אכן מסלול ייחודי של פארתנטוס. ניסויים אלה אפשרו למדענים לחשוף את המסלול הביוכימי המלא של מוות תאי זה ולזהות שלוש מולקולות עיקריות המעורבות בו: PARP-1 ו-AIF והאנזים חותך הדי-אן-אי DNase II שהיווה הפתעה גדולה מאחר שבדרך כלל הוא נמצא באברון הקרוי ליזוזום.

אך לשם מה בכלל נוצר מסלול זה במהלך האבולוציה? ומדוע תאי הנבט "בוחרים" בו במקום במסלול האפופטוזה הנפוץ בהרבה? פרופ' ארמה סבור כי התשובה נעוצה בקספאזות – האנזימים האחראים לאפופטוזה. מחקרים במעבדתו הראו בעבר כי רמת פעילות נמוכה של קספאזות אחראית לפעולות חיוניות שאינן קשורות לאפופטוזה, ובהן גם חסימה של נדידת תאים. "אילו היו הקספאזות בתמונה, הן היו עלולות לשבש את הנדידה של כל תאי הנבט ולפגוע בהתפתחות העובר. האבולוציה כנראה מנעה זאת באמצעות מסלול מוות חלופי שאינו מערב קספאזות, דהיינו באמצעות פארתנטוס".

In the Parthenus death pathway, the nuclear DNA (blue) of living germ cells in the fruit fly embryo is gradually destroyed by the DNA-cutting enzyme DNase II (green)

ביצורים חיים, מוות תאי הוא עניין של חיים ומוות. לכן לתאים שלנו יש רפרטואר עשיר של דרכים להתאבד – כאשר כל דרך מתאימה לצרכים שונים. פרטי מסלול הפארתנטוס שנחשפו בזבובים יהוו בסיס לחקר מסלול חלופי זה גם ביונקים ובמצבי מחלה שונים בבני-אדם. "הראינו כי פארתנטוס הינו תהליך של מוות תאי מתוכנת המתרחש ביצורים חיים", אומרת ד"ר טראירה-אבראהים. "זה אומר שאפשר להפעיל את המנגנונים המולקולריים שלו בגוף. הפעלה כזאת יכולה לאפשר הרג תאים מדויק ויעיל יותר מאשר תרופות קיימות".

במחקר השתתפו אליטל צ'אס מוריס, גיא הדרי, שרון בן-חור, ד"ר אלינה קולפקובה, צליל בראון וד"ר קרן יעקובי-שרון מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית וד"ר יואב פלג מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים.

More of the topic in Hayadan: