A preventive procedure performed on mice protected them from the damage of a future heart attack. The surprising findings redraw the boundaries of knowledge about the regenerative abilities of the heart
Imagine preventive treatment for a young and perfectly healthy heart, which will allow it to recover from an injury that will only occur decades later.
אם הרעיון נשמע לכם מופרך, אתם לא לבד: פרופ' Eldad Tzhor, שמעבדתו במכון ויצמן למדע חוקרת את התחדשות רקמות הלב, חשב עד לא מזמן שתרחיש כזה הוא בגדר "מדע בדיוני".
מחלות לב וכלי דם הן גורם התמותה מספר אחת בבני-אדם, אך בניגוד למחלות אחרות, לא ניתן לכאורה "לחסן" את הגוף מפניהן. ואולם באחרונה, הצליחו פרופ' צחור וחוקרים במעבדתו להפעיל מנגנון לבבי בעכברים בריאים הגורם להם להיות עמידים להתקף לב עתידי גם אם הוא קורה כמה חודשים מאוחר יותר. החוקרים מבהירים שעוד רחוק, ואולי רחוק מאוד, היום שבו ניתן יהיה ליישם, אם בכלל, את ההליך שביצעו בעכברים גם בבני-אדם. אבל ממצאיהם published today in the scientific journal Nature Cardiovascular Research, are redefining the limits of knowledge about the rehabilitation capabilities of the heart, and perhaps even other organs, with the help of early intervention and a long time before the injury even occurs.
"זאת הוכחת היתכנות", אומר פרופ' צחור, "והיא מצביעה על כיווני מחקר חדשים שבוחנים את הטיפול בלב לא רק ממתווה מגננתי אחרי שנגרם כבר נזק, אלא במתווה מקדים שמגביר את יכולת ההחלמה לפני שהאירוע בכלל קורה".
המחקר, בהובלת ד"ר אברהם שקד ממעבדתו של פרופ' צחור במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון, התמקד בעכברים מהונדסים גנטית, שבהם יש ביטוי מוגבר בתאי שריר הלב (קרדיומיוציטים) של ERBB2 – גן אשר מעודד התחלקות תאית בעכברים וכן בבני-אדם. במחקרים קודמים, גילו מדענים במעבדתו של פרופ' צחור שביטוי-יתר של הגן גורם לתאי שריר הלב הבוגר להתחלק ולהתחדש – ממצא יוצא דופן, שכן תאים אלה מאבדים את יכולת ההתחדשות שלהם ביונקים סמוך ללידה.
Mass killing of cells in the heart
"ככל שתא מתמקצע יותר בתפקידו, כך הוא מאבד את יכולתו להתחלק", מסביר ד"ר שקד. "התמיינות התאים שלנו לסוגיהם השונים – תופעה שמכונה גם דיפרנציאציה והופכת תאים בלתי-ממוינים לתאי עצב, קרנית, שריר לב וכן הלאה – מאופיינת במנעד: בקצה האחד תאי גזע, שאינם ממוינים אבל מעולים ביצירת תאים מסוגים שונים; בקצה השני תאים ממוינים, כמו תאי שריר הלב, שאינם מתחלקים עוד. מצד אחד, הם יעילים מאוד במשימתם המסוימת, אבל מצד שני, רקמתם אינה מתחדשת באופן טבעי".
Brief activation of the ERBB2 gene in the heart cells of mice that have undergone a cardiac event, results in regeneration of the damaged heart tissue. Despite the great promise inherent in these findings in terms of heart muscle regeneration, during the overexpression of ERBB2 in the heart there is an impairment in the overall function of the organ, as the cells lose their ability to contract. That is, the heart cells that express ERBB2 go through a process known as dedifferentiation, in which they return to a less sorted state that is more similar to an embryonic heart. However, after the overexpression was stopped, the heart muscle cells underwent re-differentiation (re-differentiation), and this led to an improvement in the heart function of the mice.
החוקרים ביקשו לדעת מה קורה ללבבות שעברו תהליך של "הצערה" על ידי ERBB2 ואיך בדיוק הם עוברים התמיינות מחדש וחזרה לתפקוד תקין לאחר שמכבים את פעילותו של הגן. אף שמבחינת תפקוד לא היה הבדל בין לבבות אלה ובין הלבבות בקבוצת הביקורת, ד"ר שקד הבחין שחלו בהם שינויים גנטיים משמעותיים. "זה היה מפתיע ומסקרן", הוא אומר, "הנחנו שאחרי שמכבים את ERBB2 בלב הכל חוזר לקדמותו. אבל לפתע ראינו שגנים מסוימים התבטאו יותר מאשר לפני ההפעלה של ERBB2, ואחרים החלו להתבטא פחות. מצאנו השפעות לטווח ארוך".
בעקבות הממצא, תהו ד"ר שקד ופרופ' צחור אם ניתן לכייל את השימוש ב- ERBB2כדי לשפר תפקוד לבבי. "זה גרם לנו לחשוב שאולי ERBB2 אינו סתם מתג שמונע התמיינות, אלא מנגנון שיכול לגרום ללב להיות צעיר יותר ועמיד לפציעות", אומר פרופ' צחור.
כדי לבחון את הנחתם, הפכו החוקרים את סדר הניסויים: במקום לגרום לעכברים אירוע לבבי ואז להפעיל בהם את ERBB2 כדי לשקמם, ראשית הפעיל הצוות את הגן בעכברים לכמה שבועות, ואז כיבה אותו. לאחר זמן מה, חוללו החוקרים אירוע לבבי בעכברים. העכברים שהופעל בהם ERBB2 הראו תפקוד לבבי משופר לעומת עכברים שלא עברו טיפול זה. "נדהמנו לראות את התוצאות האלה", נזכר פרופ' צחור. "מצאנו את מעיין הנעורים של הלב בעכברים – דרך חדשה לגרום ללב להיות צעיר וחזק".
המדענים במעבדתו של פרופ' צחור בודקים בימים אלה כמה השערות לגבי המנגנון שבאמצעותו הפעלה קצרה של ERBB2 בלב מאפשרת לעכברים לשרוד את הפגיעה הלבבית העתידית. אפשרות אחת היא שהגן מפעיל שרשרת שינויים המאפשרת ליותר תאי לב לשרוד את המחסור בחמצן שמאפיין אירועים לבביים רבים, ושהינו הרסני במיוחד לתאי שריר הלב.
החוקרים מצאו גם שתאי הלב משתמשים במשוב שלילי על מנת לאזן את המנגנון שאחראי על התמיינות תאים. "הגוף שומר על התמיינות התאים כי הוא צריך תאים ממוקצעים. ככלל, אין לו עניין בתאים שרק מתחלקים ולא פועלים, כמו תאי סרטן, למשל", אומר פרופ' צחור. "ERBB2 גורם אמנם לתאי שריר הלב לנוע בכיוון ההפוך להתמיינות טבעית, אך בה-בעת הוא מפעיל גנים שתפקידם לבלום פעילות זו – קרי, איזונים ובלמים. ללא המנגנון הזה, תאי הלב שעברו דה-דיפרנציאציה לא יצליחו להתמיין בחזרה לתאי שריר לב מתפקדים. המחקר שלנו חושף את המנגנון הזה ואת הפוטנציאל השיקומי המצוי בטווח שבין אובדן התמיינות להתמיינות מחדש".
הצוות שלו מצא שעכבר שהופעל בו ERBB2 בגיל שלושה חודשים הצליח להשתקם מנזק לבבי חמור שאירע לו כעבור חמישה חודשים. "אם נתרגם זאת לשנות אדם, משול הדבר לצעיר בן 18 שמקבל טיפול שמאפשר לו לשרוד אירוע לבבי משמעותי בגיל 50", אומר פרופ' צחור.
עם זאת, רחוק עוד היום שבו טיפול מסוג זה יוכל באמת להתבצע בבני-אדם. "אנחנו בעצם מורידים את התפקוד של תאי שריר לב בהווה כדי אפשר להם להשתקם בעתיד", מסביר פרופ' צחור. "מבחינה קלינית, עשינו משהו קיצוני ולכן היישום בבני-אדם, ככל שיקרה, יהיה זהיר, מדוד ואיטי", הוא אומר. "ואף על פי כן, זוהי הוכחה שניתן, מבחינה עקרונית, לטפל בהתקפי לב לפני שהם בכלל קורים".
More of the topic in Hayadan:
