Not only breast cancer: mutations in the BRCA gene, which are especially common among Ashkenazim, increase the risk of various types of cancer - also in men. The institute's scientists reveal how they turn healthy cells in their environment into collaborators
בריונות, למרבה הצער, היא התנהגות מידבקת. כלל זה תקף לא רק בחצר בית-הספר או בשכונה, אלא גם במגרש המשחקים התאי. הבנה זו הובילה את צוות החוקרים במעבדתה של ד"ר Ruth Shertz-Shuval, מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע, להתמקד לא רק בבריונות של תאי הסרטן עצמם, אלא גם בהשפעתם השלילית על התאים המקיפים אותם, אשר מהווים חלק מה"מיקרו-סביבה" של הגידול. תאים לא ממאירים אלו יכולים להפוך למשתפי פעולה של הסרטן או לאויביו המרים, והם עומדים כיום במוקד תשומת הלב של מעבדות ברחבי העולם. במחקר חדש, שRecently published, the scientists of the institute revealed how mutations in the gene BRCA, which oil has been implicated in many cases of breast cancer, adversely affect an important subset of cells in the pancreatic cancer microenvironment and impair the immune response against it.
to the garden BRCA In its form, it played an important role in the cell, as it has a part in the repair mechanism of damages that may be caused to our DNA. One out of every 40 Ashkenazi Jews and one out of every 400 in the general population are born with a gene BRCA that has undergone small changes (mutations) that impair its function and increase the risk of developing cancer. Although they are known mainly to women who perform preventive screening tests for breast or ovarian cancer, it was found that the mutations in the gene BRCA increase the risk of other cancers among men as well, for example in the prostate and pancreas. However, the awareness of this and the rates of testing among them are low.
The new study focused on a common type of pancreatic cancer, Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC), which is extremely aggressive and largely incurable, with a survival rate of only 10% five years after diagnosis. In previous studies it was discovered that cancer cells succeed in harnessing and even changing the structure and function of cells in their environment called fibroblasts - fibrous cells that form the scaffolds that keep the body's cells in place. However, an important question that remains open is whether and how cancer mutations are different, for example gene mutations BRCA, משפיעות כל אחת בדרכה על התכנות מחדש של תאים אלה, שעשויים להוות עד 90% מהרקמה הסרטנית. באמצעות דגימות שנאספו מחולים בסרטן הלבלב, בשיתוף מרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג בניו-יורק, יצאו ד"ר שרץ-שובל וצוותה לבדוק אם אכן יש למוטציות בגן BRCA A unique negative effect on the fibroblast population in cases of pancreatic cancer.
Although they are known mainly to women who perform preventive screening tests for breast or ovarian cancer, the mutations in the BRCA gene increase the risk of cancer in men as well
בשנים האחרונות מתבהר עד כמה מגוונת אוכלוסיית הפיברובלסטים ומורכבת מתתי-אוכלוסיות רבות. בעזרת שיטות מחקר חדשניות מיפו החוקרים, בהובלת ד"ר לי שעשוע, ד״ר אביעד בן-שמואל וד״ר מרב פבזנר-פישר מקבוצתה של ד"ר שרץ-שובל, את ההבדלים בין הפיברובלסטים השונים הן ברקמות גידול שנלקחו מחולים עם מוטציה בגן BRCA and from tissues taken from patients without a mutation in this gene, and found significant differences in the composition of the fibroblasts in each of the groups. Moreover, the research team discovered that a certain type of fibroblasts, containing the protein clastrin, was significantly more common in pancreatic cancer tumors with a mutation in the gene BRCA. In the past, it was discovered that the overactivation of clusterin - an umbrella protein (chaferon) that helps other proteins in the cell to perform their functions correctly - may contribute to the development of pancreatic cancer tumors.
Using cell cultures, including XNUMXD tissue cultures (organoids) and a pancreatic cancer model in mice, the researchers showed that damage to the gene BRCA In the cancer cells, it affects the composition of the fibroblasts adjacent to them, even though the fibroblasts themselves do not contain the mutation. The researchers also revealed the mechanism responsible for the increased rate of fibroblasts with clusterin in tumors with a mutation in the gene BRCA: the protein HSF1 שהינו מרכיב מרכזי בתגובה התאית לתנאי עקה (stress), כלומר תנאים שמובילים להרס חלבונים. במחקרים קודמים, שחלקם בוצעו במעבדתה של ד"ר שרץ-שובל, התגלה כבר כי לחלבון זה עשוי להיות תפקיד מרכזי בהפיכתם של הפיברובלסטים לתאים תומכי סרטן.
When the investigators silenced the garden BRCA in cancer cells in a way that simulates the loss of function as a result of the mutations, and tested what happens in a cancer model in mice and in tissue cultures, they discovered that the fibroblasts underwent a change and significantly suppressed the activity of the T cells of the immune system, which were supposed to fight cancer. At the same time, the researchers identified a structural change in the fibers produced by the fibroblasts: in the tumors in which the gene BRCA was active and normal, the fibroblasts produced strong fibers arranged in parallel and woven into a dense network, while in inactive tumors BRCA, The fibroblasts will produce less branching and parallel fibers. These findings indicate that in pancreatic cancer with a mutation in the gene BRCA There is a marked decrease in the function of the fibroblasts as the producers of the fibers of the intercellular environment, and instead they suppress the response of the immune system and thus contribute to the development of the tumor.
On the way to new drugs
תאי גופנו פועלים כולם מתוקף אותו קוד גנטי, ואולם קוד זה בא לידי ביטוי באופן שונה בתכלית בסוגים שונים של תאים, רקמות ואיברים. ההבדלים בין סוגי התאים השונים מתאפשרים הודות לשינויים ותוספות על-גבי מולקולות הדי-אן-אי, אשר משמשים את התא כמו סימני פיסוק בעת קריאת הקוד הגנטי וייצור חלבונים לפיו. סימנים אלה יקבעו למשל האם להגביר את הייצור של חלבון מסוים (בדומה אולי לסימן קריאה) או אם לגשת בכלל ולקרוא גן מסוים (כמו נקודתיים המנחות אותנו לקרוא רשימה). שינויים ותוספות אלו על-גבי הדי-אן-אי נחקרים ביתר שאת בעשורים האחרונים, במסגרת תחום שנקרא "אפיגנטיקה" (מילולית: מעל הגנטיקה).
בFurther research, שיצא באחרונה ממעבדתה של ד"ר שרץ-שובל, התמקדו החוקרים במנגנונים האפיגנטיים שעשויים לרתום פיברובלסטים לתמיכה בתאים הסרטניים. במחקר, שבוצע בהובלת קורל הלפרין ובשיתוף עם המרכז הגרמני לחקר הסרטן, הראו המדענים במודל של סרטן השד בעכברים, כי התאים הסרטניים משרים שינויים אפיגנטיים בפיברובלסטים הסמוכים אליהם. שינויים אלו גורמים לתאים לבטא גנים מסוימים ולייצר חלבונים התומכים בגידול הסרטני, בשונה מברקמה בריאה. החוקרים מצאו מִתאם בין שינויים אלו ובין עלייה בנוכחות החלבון RUNX1, whose production is increased in the fibroblasts of cancer patients and may be the one that carries out the epigenetic changes.
The cells of our body all work by virtue of the same genetic code, but this code is expressed in a completely different way in different types of cells, tissues and organs. The differences between the different types of cells are made possible thanks to changes and additions to the DNA molecules, which are used by the cell as punctuation marks when reading the genetic code
"הטיפול בסרטן עובר בשנים האחרונות מהפכה", אומרת ד"ר שרץ-שובל, "עם כניסתם של הטיפולים האימונותרפיים – תרופות שרותמות את המערכת החיסונית למתקפה ממוקדת על תאי הסרטן. אני מקווה שיתאפשר לרתום את הידע שאנו וחוקרים אחרים אספנו, כמו זיהוי של תתי-אוכלוסיות במיקרו-סביבה של הסרטן אשר מדכאות את התגובה החיסונית נגדו ושל החלבונים שמעורבים בהפיכת פיברובלסטים לתומכי סרטן, על מנת לפתוח את הדלת לתרופות חדשות, שלצד הטיפולים האימונותרפיים יחסלו באופן ממוקד גם את משתפי הפעולה של הסרטן".
