In response to environmental and intracellular changes, the proteins in our body don a variety of costumes that change their properties and make their identification difficult. The institute's scientists have developed a ground-breaking search engine capable of identifying these proteins with unprecedented efficiency
נהוג לומר שהבגד עושה את האדם, והדבר נכון גם לגבי החלבונים בגופנו, אשר בתגובה לשינויים סביבתיים ותוך-תאיים עוטים על עצמם תגיות כימיות המשנות אותם לבלי היכר. מלתחה של מאות תגיות שונות מסייעת לאלפי החלבונים בגופנו לבצע את שלל משימותיהם החשובות, אך מקשה על מדענים ורופאים לזהות מולקולות חיוניות אלה. מעבדתה של פרופ' Yifat Marble At the Weizmann Institute of Science she set herself a challenge: to be able to identify at once as large a number of proteins as possible - in all their different costumes.
Just like wearing a crown or putting on a cape of a superhero, attaching a chemical tag creates a revolution in the life of a protein: these tags have the power to change all of its basic properties - from its stability and location in the cell to its ability to bind to other molecules. In order to achieve a deeper understanding of various physical processes and the development of diseases and even the development of innovative treatments, we are required to identify the proteins even when they are in a change of state. This information may, for example, make it possible to identify proteins with tags that are specific to cancer cells and thus reveal these cells and destroy them. Abnormal costumes may also explain the development of autoimmune diseases, in which the body attacks its own tissues, and may even lead to new treatments for these diseases.
But identifying the proteins by their tags is a particularly challenging task. The human genome contains about 20 protein-coding genes, and each of them can produce four or five protein versions, that is, there are about 100 different protein sequences in our body. Each of these proteins, once formed, can be chemically modified using one or more tags, from a selection of more than 200 tags. If we add to this the fact that tags can stick to different places on the protein, we get an almost infinite number of different tagging combinations.
Just like wearing a crown or putting on a cape of a superhero, attaching a chemical tag creates a revolution in the life of a protein: these tags have the power to change all of its basic properties from its stability and location in the cell to its ability to bind to other molecules
השיטות המקובלות כיום לזיהוי חלבונים בדגימה אינן מאפשרות לזהות את החלבונים המתויגים: לכל חלבון יש רצף ייחודי של חומצות אמינו, אבני הבניין של החלבונים, אך התגיות מפריעות לזיהוי, שכן הן משנות את התכונות של חומצות האמינו. עד כה היה קשה לאתר ביעילות שינויים כימיים המתרחשים בחלבונים לאחר היווצרותם, ומרבית המחקרים התמקדו במספר מצומצם בלבד של שינויים בחלבונים. "על מנת להבין תהליכים ביולוגיים במלוא מורכבותם, חייבים לחקור את ההשפעות של התגיות המוצמדות לחלבונים", מסבירה פרופ' מרבל מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית של המכון. "המעבדה שלי שמה לה למטרה ליצור שיטה חישובית חדשה המסוגלת לאתר עשרות סוגי תיוג של חלבונים בו-בזמן".
מנוע החיפוש אשר פותח על-ידי פרופ' מרבל וחברי קבוצתה מכוון לאיתורן של תגיות רבות במקביל, במקום להתמקד כל פעם בתגית אחת בלבד כפי שנעשה בעבר. The method is called PROMISE in English, ראשי תיבות של Protein Modification Integrated Search Engine, ונראה כי היא עומדת בציפיות המשתמעות משמה: מנוע החיפוש מאפשר לזהות כ-30 תגיות בתוך שש שעות, לעומת שלוש תגיות בלבד בתוך שבועיים בשיטות הקיימות. הפיתוח נעשה בהובלה של אסף קסן, בשיתוף עם אהרון ג'ביט; שניהם היו תלמידי מחקר במעבדתה של פרופ' מרבל.
"PROMISE מספקת לנו משקפיים חדשים המאפשרים להביט על תהליכים ביולוגיים ברזולוציה גבוהה יותר מאי פעם", אומרת פרופ' מרבל. "כלי זה יאפשר, בין היתר, לבחון מחדש סוגיות ביו-רפואיות לא פתורות באמצעות הנתונים קיימים".
קסן, ג'ביט ועמיתיהם למחקר הדגימו את ביצועיו של מנוע החיפוש באמצעות שאלה בסיסית בחקר הסרטן: כיצד משפיע תיוג חלבונים על יכולתה של המערכת החיסונית לזהות גידולים ולחסלם. החוקרים בדקו באמצעות PROMISE מאות מקטעי חלבון (פפטידים) מתוך יותר מ-200 דגימות של תאים ורקמות הקשורים לסרטן. הם התמקדו בעיקר בפפטידים המוצגים על-גבי המעטפת של תאים סרטניים, וכך עשויים לאותת למערכת החיסונית כי התא ממאיר ויש לחסלו.
המדענים בדקו כ-30 שילובים של תגיות והצליחו לזהות תת-קבוצה של כ-12 אלף פפטידים מתויגים, שלא זוהו בעבר בשיטות חישוביות אחרות. התוצאה היא האטלס המקיף ביותר עד כה של פפטידים המאפיינים גידולים סרטניים וכן מקרא מיוחד המראה כיצד מיקומן של התגיות משפיע על יכולתה של המערכת החיסונית לזהות את התא הסרטני. זהו מידע חיוני, שכן חלק מהתגיות עשויות להסביר כיצד עוטה תא סרטני "גלימה" המסתירה אותו מפני תאי T של המערכת החיסונית. בהמשך אפשר אולי יהיה ללמוד לקרוע מעליו את הגלימה ובכך לשפר את הטיפולים האימונותרפיים הקיימים – טיפולים אשר רותמים את תאי T של המערכת החיסונית למלחמה בסרטן.
מלבד סרטן, ייתכן כי בעתיד אפשר יהיה להשתמש ב-PROMISE גם במחלות אוטואימוניות – לחשוף מקטעי חלבון מתויגים אשר מבלבלים את תאי המערכת החיסונית שלנו וגורמים להם לתקוף תאים בריאים. השיטה עשויה להוביל גם לתובנות חדשות בנוגע למחלות מוח ניווניות ומחלות נוספות. "זיהוי מהיר של תגיות חלבון עשוי לעזור בזיהוי תהליכי מחלה רבים וכמו כן, לאפשר לנו לבחון את יעילותן של תרופות ואף לפתח תרופות חדשות", אומרת פרופ' מרבל.
במחקר השתתפו ד"ר מתיאס קרמר וד"ר מרב שמואלי מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית של המכון; ד"ר דוד מורגנשטרן וד"ר ישי לוין מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד; תומר צבן ופרופ' אורה שולר-פורמן מהאוניברסיטה העברית בירושלים; ד"ר גואו סי תאו, ד"ר פליפה דה וייגה לפרבוסט, ד"ר פנגצ'או יו ופרופ' אלקסיי נסביז'סקי מאוניברסיטת מישיגן; ד"ר אילון ברנע ופרופ' אריה אדמון מהטכניון; פרופ' לאה איזנבך מהמחלקה לאימונולוגיה וביולוגיה רגנרטיבית של המכון; ופרופ' ירדנה סמואלס מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא של המכון.
More of the topic in Hayadan:
