A small molecular change or a combination between two types of antibodies may allow a new generation of more effective cancer treatments
בעת נהיגה ברכב, הנחת הרגל על דוושות הגז או הבלמים תקבע את מהירות הנסיעה. זה נכון לא רק לכביש, אלא גם לתגובה החיסונית של גופנו. כמו לנהגים, גם לנוגדנים יש "כף רגל" – אזור במולקולה שבאמצעותו הם "לוחצים" על דוושות הגז או הבלמים, כלומר נקשרים לקולטנים על-גבי תאי המערכת החיסונית, וכך מאיצים את התגובה החיסונית או בולמים אותה. נוגדנים משמשים כיום בדור החדש של טיפולי הסרטן המכונה "אימונותרפיה" ומבוסס על רתימת המערכת החיסונית למלחמה בגידולים ממאירים. לפיכך, מדענים ברחבי העולם מנסים להבין כיצד לגרום לנוגדנים ללחוץ יותר על הגז ופחות על הבלמים. ממחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע, which was published over the weekend, עולה כי שינוי מולקולרי קטן בנוגדן אימונותרפי נפוץ, עשוי לאפשר לו להיקשר טוב יותר לקולטנים המגבירים את התגובה החיסונית נגד הסרטן ולהאיץ אותה. המדענים גילו גם כי הוספת נוגדן החוסם את הקולטנים המעכבים ("הבלמים"), עשויה אף היא לשפר את יעילותם של הטיפולים נוגדי הסרטן.
בשנת 2017 אישר ה-FDA טיפול אימונותרפי פורץ דרך העושה שימוש בנוגדנים ל-PD-L1 – חלבון אשר מנוצל על-ידי תאי סרטן לדיכוי התגובה החיסונית נגדם באמצעות הכנסת תאי T – ה"לוחמים" של המערכת החיסונית – למצב של "תשישות". הנוגדנים המשמשים כיום לטיפול בחולי סרטן תוכננו לפעול בדרך ישירה: הם מנטרלים את החלבון וכך מונעים ממנו להיקשר לתאי T. ואולם, במחקר קודם של ד"ר Roni Dahan From the department of systemic immunology at the institute, it was discovered that the antibodies to PD-L1 can also act in an indirect way - not only neutralizing the protein but also binding to receptors on the cells of the immune system and activating them against cells that express the PD-L1 protein, thereby apparently enhancing the effectiveness of the treatment. This study was carried out using murine antibodies that mimic the drug used in humans.
""ממצאי המחקר מאפשרים מעבר מהיר מהמעבדה לקליניקה באמצעות שיפור תרופות קיימות הזמינות כבר כיום לחולי סרטן"
במחקר החדש, בדקו במעבדתו של ד"ר דהן אם הממצאים תקפים גם לתרופה שמצויה בשימוש בבני-אדם. לשם כך השתמשו המדענים בחיית מודל ייחודית – "עכברים דמויי אדם" – כלומר עכברים שבאמצעות הנדסה גנטית הוחלפו בהם הגנים העכבריים המקודדים לקולטנים של נוגדנים, בגנים אנושיים. המדענים הביאו להיווצרות סוגים שונים של סרטן בעכברים אלה, והחלו לטפל בהם בשני נוגדנים שמצויים כיום בשימוש בקליניקה – נוגדן אחד שאינו יכול להיקשר לקולטנים של תאי המערכת החיסונית (התרופה Atezolizumab) ונוגדן שיכול להיקשר לקולטנים אלה (התרופה Avelumab).
Led by research student Noy Cohen Saban, the research team followed the growth rate of the tumors in mice that received each of the drugs and discovered, to his surprise, that there was no significant difference between the two groups. Following the unexpected findings, the scientists tried to understand why the binding of the antibodies to the receptors was not as effective as could be expected in light of the findings of the previous study.
ידוע כי בעוד קשירת הנוגדנים למרבית הקולטנים מזרזת תגובה חיסונית ("לחיצה על דוושות הגז"), ישנו קולטן אחד שהקשירה אליו מעכבת תגובה חיסונית ("לחיצה על דוושות הבלמים"). המדענים זיהו בעכברים, כי בחלק מתאי המערכת החיסונית במיקרו-סביבה של הגידול היו הרבה יותר דוושות בלמים מאשר בתאים אלה באיברים אחרים. תופעה דומה נצפתה בבני-אדם: בדגימות מגידולי סרטן עור מסוג נדיר וכן מהסוג השכיח ביותר של סרטן כליה, אשר הושגו הודות לשיתוף פעולה עם אוניברסיטת מישיגן, זיהו המדענים ביטוי מוגבר של קולטנים מדכאי תגובה חיסונית.
במלים אחרות, ריבוי הקולטנים המדכאים הפך את הטיפול למשול ללחיצה על דוושות הגז והבלמים בו-בזמן – חלק מ"רגלי" הנוגדנים אמנם נקשרו לקולטנים המאיצים את התגובה החיסונית, אולם "רגלי" נוגדנים רבים נקשרו באותו הזמן לקולטנים המדכאים ובלמו אותה. כדי למנוע מהנוגדן בתרופה ללחוץ על הבלמים, שילבו המדענים בטיפול נוגדן נוסף אשר התגלה בעבר כמעכב של הקולטנים המדכאים. שינוי זה הביא לעלייה ניכרת בהשפעה המרפאת של הטיפול במודל העכברים דמויי האדם.
כדי לשפר עוד יותר את יעילות הטיפול, ניסו המדענים לחזק גם את הלחיצה על דוושת הגז – כלומר לגרום ל"רגליים" של יותר נוגדנים להיקשר לקולטנים המזרזים. באמצעות "הנדסת נוגדנים", הם יצרו שינוי קטן במולקולת סוכר הקשורה ל"רגל הנוגדן" – הסרה של יחידה אחת מסוג פוקוז – שינוי הידוע כמגדיל פי 11 את נטיית הנוגדן להיקשר לקולטנים מעודדי החיסון. ואכן, נפחם של הגידולים הסרטניים בעכברים דמויי האדם שטופלו בנוגדנים המשופרים קטן והם שרדו זמן רב יותר בממוצע.
In the next step, the scientists investigated the mechanism of action responsible for the success of the improved antibody they developed. It is known that in the environment of the tumor there are cells of the immune system that belong to the myeloid cell group, including macrophages and monocytes, which inhibit the activity of the immune system against the tumor and thereby contribute to its prosperity and evasion from the patient's immune system. The scientists discovered that the improved antibody has a double advantage - it was able to both increase the amount of T cells that penetrate the cancerous tumor and fight it, and decrease the amount of myeloid cells with inhibitory activity.
"ממצאי המחקר מאפשרים מעבר מהיר מהמעבדה לקליניקה באמצעות שיפור תרופות קיימות הזמינות כבר כיום לחולי סרטן", אומר ד"ר דהן. "יתרה מכך, העובדה שמנגנוני הפעולה שהתגלו במחקר מערבים מלבד תאי T תאים נוספים של המערכת החיסונית, מייצרת הזדמנות לשימוש בנוגדן המשופר כטיפול חדש למחלות סרטן חשוכות מרפא, שכן הטיפולים הקיימים יעילים פחות בגידולים שבהם ישנה כמות נמוכה של תאי T".
במחקר השתתפו גם ד"ר אדם ילין, ד"ר תומר לנדסברגר, ד"ר רן סלומון, ד"ר טלי פפרמן ופרופ' עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית של המכון, ופרופ' אג'אי אלווה מאוניברסיטת מישיגן.
More of the topic in Hayadan:
