The scientists of the Weizmann Institute of Science and their research partners identified for the first time the cells that are responsible for one of the most basic actions of life - the production of a hormone that gives an order to produce red blood cells; The findings are expected to break new ground for innovative medical treatments in various anemia conditions
Our cells need oxygen like air to breathe. To provide them with this essential need, our body produces about 3-2 million red blood cells every second, about a quarter of all the new cells that are created in the body at any given moment. This process is dictated by a hormone called erythropoietin (or EPO for short) whose role is to bind to the parent cells of the blood cells found in the bone marrow and cause them to divide and reproduce.
Although this important hormone was identified already decades ago, until today it was not known in which cells in the body it is produced. In a new study published today in the scientific journal Nature Medicine זיהו מדענים מקבוצת המחקר של פרופ' Ido colleague במכון ויצמן למדע ועמיתיהם למחקר בישראל, באירופה ובארה"ב תת-קבוצה נדירה של תאי כליה, וחשפו כי תאים אלה הם היצרנים העיקריים של ההורמון בגוף האדם. המדענים כינו את התאים החדשים תאי נורן על שם הנורנות – הדמויות במיתולוגיה הנורדית שטוות את חוטי הגורל של אריג החיים. ממצאיהם עתידים לפרוץ את הדרך לטיפולים רפואיים חדשניים במצבים שונים של אנמיה.
שלא בטובתו, EPO התפרסם בציבור בעיקר בשל ניצולו לרעה על-ידי ספורטאים. הדוגמא המוכרת ביותר לכך היא רוכב האופניים לאנס ארמסטרונג, אשר השתמש בגרסה סינתטית של ההורמון כדי לשפר את הסיבולת שלו בדרך לשבעה ניצחונות רצופים ב"טור דה פראנס". ואולם הפוטנציאל הטיפולי העצום הטמון בהורמון זה גדול ורחב בהרבה מהשימוש בו כסם משפר ביצועים.
As of today, more than 10% of the population in the Western world suffer from chronic kidney diseases, which in many cases lead to impairment of EPO production and potentially life-threatening anemia. Until recently, the only way to treat this type of anemia was to use EPO engineered in a lab to compensate for the lack of the natural hormone. In recent years, following new findings on the response of the body's cells to situations of lack of oxygen (hypoxia) - findings that even earned the scientists who discovered them the Nobel Prize for Medicine for 2019 - several drugs have been developed to increase the production of EPO; One of them was recently approved by the US Food and Drug Administration (FDA). However, even though this drug has been proven to be effective and safe, its development - and that of the other drugs - was done without knowing the identity of the EPO-producing cells on which they are supposed to affect.
""במשך עשרות שנים, זהות יצרני ה-EPO הייתה שנויה במחלוקת. אפשר לומר שכמעט כל תא בכליות נחשד בשלב זה או אחר כיצרן של ההורמון"
"גילוי תאי הנורן יאפשר כעת להבין כיצד תרופות אלה פועלות וחשוב מכך – יאפשר לפתח תרופות וטיפולים חדשים", אומר פרופ' עמית ומזכיר כיצד גילוי תאי בטא – יצרני האינסולין בלבלב – בשנות ה-50 של המאה הקודמות סלל את הדרך לטיפולים חדשים במחלת הסוכרת. "בטווח הארוך יותר, עשויות להתפתח גישות טיפוליות חדשות שיאפשרו להפעיל מחדש את תאי הנורן או לחדש את אוכלוסייתם, בדומה לטיפולים פורצי הדרך שפותחו באחרונה למחלת הסוכרת וכוללים השבה של תאי בטא תקינים ללבלב של חולים", הוא אומר.
A brief history ofEPO
The first to document the relationship between the availability of oxygen in the environment and the production of red blood cells was the French physician and researcher François Viol, who noticed during his travels in Peru at the end of the 19th century that his and his colleagues' blood became thicker after they migrated from the capital city of Lima, which is at sea level, to a mountainous and oxygen-poor region. which is at an altitude of 4,200 meters.
כשני עשורים מאוחר יותר, בתחילת המאה ה-20, שני חוקרים צרפתים נוספים, פול קרנו וקלוטילד-קמי דה-פלנדר, העלו לראשונה את ההשערה שייצור תאי הדם האדומים מווסת על-ידי גורמים בנוזלי הגוף, מה שלימים יכונה המערכת ההורמונאלית, אך רק בשנות ה-70 של אותה מאה – ולאחר 15 שנים של ניסיונות – הצליח הביוכימאי האמריקאי יוג'ין גולדווסר לבודד את מולקולת ה-EPO האנושי. בכך סלל גולדווסר את הדרך לייצורו הסינתטי של EPO ולשימוש בו כתרופה מצילת חיים לחולי אנמיה (ודרך בלתי חוקית לספורטאים לשפר את ביצועיהם). בהמשך זוהה גם הגן המקודד ל-EPO והונחו היסודות לתגליותיהם של חתני פרס נובל לשנת 2019, וויליאם קיילין, פיטר רטקליף וגרג סמנזה, שחשפו כיצד תאים מסתגלים לשינויים ברמות החמצן.
The elusive hormone
בניגוד לאינסולין או הורמונים חיוניים אחרים, EPO אינו נאגר בתאים, אלא מיוצר ומשתחרר במהירות בתגובה למחסור בחמצן. "היקף הייצור התאי שלו מזנק או צונח בחדות ובמהירות – ולכן זיהוי התאים המייצרים אותו מאתגר כל כך", מסביר פרופ' רולנד ונגר מאוניברסיטת ציריך, שחוקר את תהליך הייצור של EPO ב-30 השנים האחרונות והיה שותף מרכזי במחקר הנוכחי. "במשך עשרות שנים, זהותם של יצרני ה-EPO הייתה שנויה במחלוקת. אפשר לומר שכמעט כל תא בכליות נחשד בשלב זה או אחר כיצרן של הורמון זה", הוא מוסיף.
קבוצת המחקר של פרופ' ונגר עשתה כברת דרך משמעותית בדרך לזיהוי התאים. במחקרים קודמים, הם יצרו באמצעות הנדסה גנטית עכברים שבהם התאים אשר מייצרים EPO זורחים באור פלואורסצנטי אדום. מחקר זה הצליח למקד את החוקרים באזור הספציפי בכליות שבו שוכנים יצרני ה-EPO ולחשוף שמדובר בתת-סוג של פיברובלסטים – תאים האחראים על ייצורה של רקמת החיבור של הגוף. עם זאת, זהותם המדויקת של התאים נותרה בגדר תעלומה.
""האתגר הבא היה לאתר את התאים האלה בבני-אדם. המפתח לגילוי היה בהשגת דגימות כליה של אנשים שנספו בשריפות כתוצאה משאיפת עשן"
כעת, בעזרת טכנולוגיות ניתוח מתקדמות ברמת התא הבודד שפותחו במעבדתו של פרופ' עמית ומאפשרות לחקור עשרות אלפי תאים בודדים בו-זמנית ולזהות סוגי תאים נדירים ברקמות, הצליחו במחקר החדש לחשוף לראשונה את זהות התאים החמקמקים.
ואולם, גם עם השיטות המתקדמות של פרופ' עמית והעכברים המהונדסים של פרופ' ונגר, זיהוי התאים היה אתגר לא פשוט. "לתאים הללו אין סמנים ידועים, בתנאי חמצן רגילים הם מייצרים כמות מזערית של EPO – ובתנאי מחסור בחמצן, ייצור ההורמון אינו סדיר", מסבירה את הקשיים ד"ר ביורט קרגסטין, שהובילה את המחקר במעבדתו של פרופ' עמית יחד עם ד"ר אמיר גלעדי, ד"ר אייל דוד ופרופ' חמוטל גור מבית החולים הדסה עין כרם. רק לאחר ניסיונות חוזרים ונשנים ובתנאי מחסור בחמצן, הצליחו החוקרים לזהות לבסוף מבין כ-3,000 תאי כליה שזרחו באדום בעכברים המהונדסים פחות מ-40 תאים אשר מייצרים EPO באופן פעיל. החוקרים אף פענחו את הדפוס המולקולרי של תאים אלה והראו כי גם בתנאי חמצן רגילים אלו אותם תאים אשר מייצרים את ה-EPO.
"האתגר הבא שלנו היה לאתר את התאים האלה בבני-אדם. המפתח לגילוי זה היה בהשגת דגימות כליה שהוצאו מאנשים שמתו כתוצאה ממחסור בחמצן", אומרת ד"ר קרגסטין. בסיועו של פרופ' ונגר יצרו החוקרים קשר עם מדען פורנזי גרמני שברשותו מאגר תרומות כליה של נפגעי שריפות שמתו מהרעלת פחמן חד-חמצני. דגימות אלו אפשרו לחוקרים לזהות את תאי הנורן גם בבני-אדם ולהראות שמדובר באותם התאים שזוהו בעכברים.
ד"ר ברק רוזנצוויג, אונקולוג אורולוגי בכיר במרכז הרפואי שיבא (תל השומר) שהשתתף במחקר, נרגש מהפוטנציאל הקליני של גילוי תאי הנורן, ולא רק בהקשר של חולים במחלות כליה כרוניות. "חולי סרטן רבים מקבלים כיום עירוי דם לפני ניתוחים כדי לשפר את ספירת תאי הדם האדומים שלהם. עירויים אלו עלולים להשפיע לרעה על המערכת החיסונית שלהם ולפגוע ביכולתם להילחם בסרטן בטווח הארוך", הוא מסביר. "הממצאים החדשים עשויים לאפשר פיתוח שיטות לעורר את התאים יצרני ה-EPO לפעולה ולשפר את ספירת הדם של המטופלים מבלי לפגוע במערכת החיסונית שלהם".
More of the topic in Hayadan:
